Introducción. El pasado 3 de febrero de este año, el Parlamento británico votó a favor una iniciativa de ley que permite probar una novedosa técnica de ingeniería genética, que busca reparar el ADN mitocondrial (mtADN) dañado en los casos de enfermedad mitocondrial. A pesar de ser una técnica que promete resolver el grave problema de enfermedades mitocondriales, tiene una serie de riesgos que conviene analizar desde el punto de vista bioético.
Las enfermedades mitocondriales, son un grupo de enfermedades hereditarias graves, causadas por mutaciones en algunos de los genes que conforman el mtADN. Las mitocondrias cuentan con una pequeña cadena de ADN que codifica para 37 genes.[1] Comparado este ADN con el nuclear tan sólo representa el 0.018% del ADN total de la célula. La primera enfermedad mitocondrial heredada fue descrita por Wallace en 1988, aunque ahora se conocen más de 250 mutaciones en el mtADN que causan enfermedades.
Se calcula que aproximadamente 1 de cada 10,000 recién nacidos padecen enfermedad asociada a mutaciones en el mtADN. Generalmente produce síntomas severos, pues daña a tejidos que requieren alto consumo de oxígeno y alto número de mitocondrias. Principalmente se dañan sistema nervioso y muscular, causando neuropatías y miopatías, que llevan a discapacidad severa o son letales a edad temprana. Tres ejemplos de enfermedades mitocondriales son el síndrome de Leigh, el síndrome MELAS y la atrofia óptica de Leber.[2]
Por ejemplo, Sharon Bernardi, de la ciudad de Sunderland en el Norte de Inglaterra, ha perdido siete hijos la mayoría al nacimiento, aunque el cuarto hijo logró vivir prácticamente normal hasta los 20 años de edad, en que comenzó con espasmos musculares muy intensos y falleció un año después.
Fig. I. Fotografía de microscopio electrónico y esquema de una mitocondria. Especialmente importante para el presente artículo es la presencia de sus pequeñas moléculas con forma circular de ADN. (Fotografías cortesía de Wikypedia)
Historia de las técnicas de Transplante de mitocondria. A finales de los años noventas, el Dr Jaques Cohen (en el Instituto Saint Barnabus de Nueva Jersey, Estados Unidos) transplantó el ADN mitocondrial a un grupo de cerca de 50 cigotos-pacientes; de éstos nacieron 30 bebés, tres de ellos presentaron complicaciones graves: dos tuvieron carencia de un cromosoma X y terminaron en aborto espontáneo, otro paciente cursó con autismo, de los demás pacientes no se dio seguimiento a casi ninguno de ellos. En el 2001 el Dr. Cohen, publicó estos efectos colaterales,[3] por lo que en el 2002 la FDA[4] prohibió la aplicación de la técnica. Otras clínicas ya la habían aplicado, aunque se desconoce con certeza cuántos pacientes fueron tratados así, pero el Dr. Cohen calcula que nacieron entre 30 y 50 bebés con transplante mitocondrial.
Técnicas de remplazo de mtDNA. El cambio de ADN mitocondrial es complejo y lo podemos definir como un transplante de mitocondrias, esto es: al paciente, en estadío de cigoto, se le cambian todas sus mitocondrias dañadas, y se substituyen por mitocondrias con mtADN normal. Se utilizan técnicas de fertilización in vitro: manipulación de óvulos, espermatozoides y cigotos, fertilización extracorpórea, etc.
Con la técnica del Dr. Cohen solo se tomaba una pequeña cantidad de citoplasma del óvulo de una donadora normal y se inyectaba en el óvulo de la paciente. En Inglaterra se desarrollaron recientemente dos variantes de la técnica que, en teoría, podrían tener mejor resultado que la de Cohen, por las que actualmente se debate su aplicación. Una es llamada transferencia de proto-núcleos y la otra transferencia del huso mitótico.
Para la transferencia de proto-núcleos, se fecundan óvulos maternos y esperan hasta la fase de dos pronúcleos (el del óvulo y el esperma). Se extraen estos por microcirugía celular y se transfieren al óvulo enucleado proveniente de la donadora con mtADN normal. Para la transferencia de huso mitótico, se aíslan los cromosomas durante la meiosis del óvulo de la paciente antes de fecundarlo, y lo transfieren al ovocito previamente enucleado de la donadora. Finalmente este ovocito con mtADN normal lo incuban con semen paterno.
Sin embargo el Dr. Edward Morrow, de la Sussex University experimentó estas técnicas en modelos animales y encontró daños colaterales graves: en ratones observó discapacidad cognoscitiva, mientras que en mosca Drosophila[5] observó infertilidad masculina y ancianidad prematura, entre otras alteraciones (Morrow E. 2015).[6]
Por su parte, la HFEA (Human and Fertilization and Embriology Authority, el organismo inglés que regula técnicas de fertilización in vitro) desestimó los hallazgos de Morrow por ser experimentación en animales. La HFEA, tiene una página donde analiza el caso[7] y concluye que la técnica “no es insegura”, aunque paradójicamente, para esta opinión también se basó en experimentación animal, realizada en monos Macacus rhesus.
Finalmente, el Parlamento británico aprobó legalmente, el pasado 3 de febrero su aplicación en humanos a pesar de estos ensayos que advierten su peligrosidad. Una vez aprobada por los legisladores la aplicación de la técnica, se calcula que en octubre de este año se harán los primeros intentos, esperando su nacimiento para otoño del 2016.
La opinión de los pacientes y organizaciones sociales. El tratamiento es prometedor para estas familias con enfermedades mitocondriales. Alana Saarinen es una de los niñas en las que el Dr. Cohen experimentó y que tiene mtADN proveniente de una donadora. Ahora es una adolescente y es descrita como normal; tanto ella como su mamá están especialmente contentas de los resultados. Como comentamos previamente, no todos estos bebés tuvieron la misma suerte, tres de ellos tuvieron defectos graves en su desarrollo, y ninguno de los otros tuvo seguimiento médico.
En cuanto a las iglesias, es interesante que para este caso la Iglesia Católica y la Anglicana unieron fuerzas y solicitaron a los diputados que votaran en contra de ley. Argumentaron que no se ve un estudio científico suficiente, ni consulta ética, ni análisis de seguridad y eficacia de la técnica; de hecho calificaron de irresponsable a la ley que la prensa ha dado en llamar “ley de los bebés de tres padres”. [8]
La Cámara de Representantes de Inglaterra, discutió el tema el 3 de febrero pasado y ese mismo día aprobaron la aplicación de la técnica. Dado que era un asunto de conciencia, los partidos políticos dieron libertad a los Diputados para votar. Sin embargo, sólo se dieron noventa minutos para discutir el tema.
La HEFA tampoco consideró otro problema: si ya las técnicas ordinarias de FIV muestran altos índices de malformaciones congénitas, estas nuevas técnicas donde la manipulación celular es mayor, pues implica la micromanipulación del óvulo o del cigoto, se corta, se aíslan sus pro-nucleos, se elimina el núcleo del óvulos, etc. Lo que conlleva un alto riesgo de producir malformaciones congénitas del nuevo ser humano.
La fecundación por tres padres. Este procedimiento implica la utilización del material genéticos de los dos padres, más el ADN de una tercera donadora. Los bebés que nacieran de esta técnica, tendrían 0.18% del ADN de una segunda “madre.” La participación de tres padres genéticos, conlleva otro problema bioético por la presencia de tres padres genéticos, aunque el porcentaje de ADN de la segunda “madre genética” es muy bajo, se ha planteado que puede causar un desacoplamiento entre el ADN mitocondrial transplantado y el ADN nuclear.
El problema de la terapia génica en células germinales. Otro riesgo del presente experimento en humanos es que este remplazo mitocondrial conlleva la modificación genética de células germinales.[9] Este aspecto es muy delicado, pues una mutación en estas células germinales dañaría a todas las células no sólo del organismo modificado, sino que además es heredable y potencialmente podría difundirse a la población, por lo que no se puede aún calcular sus consecuencias. Cuando se realiza terapia génica en adultos, no se hereda la modificación genética, pues básicamente se modifican las células u órgano al que se transfiere el gen pero no se modifican células germinales. Por eso, todos los análisis bioéticos de terapia génica, han enfatizado en evitar y aún prohibir la modificación genética de células germinales.
Análisis bioético: ¿por qué tan polémico?. El resumen de riesgos potenciales y reales que venimos comentando nos dan la respuesta de por qué muchos investigadores nos oponemos a este experimento en humanos:
- Alto índice de anormalidades cromosómicas, especialmente ausencia de un cromosoma X demostrado en el ensayo del Dr. Cohen.
- Presencia de dos “madres” y un padre genético. Puede llevar a posible desacoplamiento entre el ADN mitocondrial transplantado y el ADN nuclear.
- Anormalidades observadas por el Dr. Morrow: discapacidad cognoscitiva, infertilidad masculina y ancianidad prematura en experimentos animales.
- Aprovechamiento (abuso) de familias con un problema grave, que quisieran resolverlo a cualquier coste.
- Riesgo de daño a células germinales que afectarían no sólo a todas las células del organismo, sino también a su descendencia.
- Dar otro paso hacia la modificación genética humana con fines eugenésicos y perfeccionistas.
- Malformaciones congénitas, por la manipulación de células con técnicas de FIV, pero aquí con riesgo mayor, pues el transplante de mtADN implica mayor manipulación de células germinales.
Conclusiones. Estamos ante un problema complejo de bioética por la aplicación de una técnica insuficientemente estudiada y con altos riesgos.
Dado que estos problema biotecnológicos y éticos son muy complejos, no es fácil que los pacientes, ni los políticos identifiquen sus verdaderos riesgos, pero sí los investigadores que llevan este experimento. Ellos deberían posponer el protocolo, al menos, hasta no haber descartado a cabalidad estos altos riesgos, tener mayor certeza de su seguridad, analizar a todos los pacientes tratados en años anteriores, etc. Están a tiempo de posponer el ensayo, pues está programado hasta octubre de este año.
Además esta nueva tecnología conlleva el riesgo del fenómeno conocido en bioética como pendiente resbaladiza: cuando se acepta una técnica riesgosa, es fácil justificar el uso de otras más arriesgadas. Estaríamos utilizando la ingeniería genética con fines eugenésicos y a un paso de utilizarla para crear personas genéticamente modificadas con fines perfeccionistas: el llamado transhumanismo.
[1] 13 proteínas que se utilizan para la fosforilación oxidativa, 22 genes de ARN de transferencia y 2 genes de ARN ribosomal.
[2] El síndrome de Leigh es una encefalomiopatía necrotizante infantil (discapacidad y muerte por necrosis de sitema nervioso y músculo). El síndrome MELAS corresponde a una encefalomiopatía mitocondrial, y episodios similares a infarto cerebral. La atrofia óptica de Leber es una neuropatía y ceguera por daño en la retina.
[3] Jason A. Barritt, Steen Willadsen, Carol Brenner and Jackes Cohen. 2001. Epigenetic and experimental modifications in early mammalian development. Cytoplasmic transfer in assited reproduction. Human Reproduction Update, 7(4): 428-435.
[4] Food and Drug Administration: la agencia federal norteamericana que regula fármacos y procedimientos clínicos.
[5] Drosophila: mosca de la fruta, utilizada ampliamente en experimentación genética.
[6] Morrow E H. Reinhard K, Wolff JN, Dowling DK. 2015. Risks inherent to mitochoncrial replacement. En prensa. Disponible en: http://biorxiv.org/content/early/2015/02/24/015628
[7] http://biorxiv.org/content/biorxiv/early/2015/02/24/015628.full.pdf
[8] http://www.telegraph.co.uk/news/science/11377992/Three-parent-baby-law-is-irresponsible-says-Church-of-England-ahead-of-vote.html
[9] Se les llama células germinales al óvulo, al espermatozoide y al cigoto. Modificaciones genéticas en éstas células germinales llevan a daño genético en todo el organismo y su descendencia.
